Dua setengah tahun telah berlalu sejak insiden Juli yang Hilang, sebuah bencana yang menghancurkan seluruh kota dan mengirimkan gelombang kejut ke seluruh dunia.

Di planet gurun No Man’s Land, Vash the Stampede, seorang penembak jitu yang bersumpah untuk tidak pernah mengambil nyawa, menghadapi konfrontasi terakhirnya dengan saudaranya, Millions Knives, yang berupaya menghancurkan umat manusia sepenuhnya. Saat takdir mereka bertabrakan, pertempuran yang akan menentukan masa depan umat manusia dan planet ini pun dimulai.